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Nouvelle Cohorte Nationale sur le Syndrome d’Ehlers Danlos vasculaire - RaDiCo-SEDVasc

Etat de la question et objectif de la recherche

Le Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) est une maladie génétique vasculaire rare (1/200 000) de transmission autosomique dominante appartenant au groupe de maladies appelées « les syndromes d’Ehlers-Danlos ».

Le SEDv résulte de mutations du gène COL3A1 codant pour la chaîne α du pro-collagène de type III, constituant essentiel de la paroi des vaisseaux, de la peau, des capsules articulaires, de l’utérus et du tractus gastro-intestinal en particulier du côlon.

Son expression clinique est hétérogène mais présente le plus souvent les signes suivants: fragilité cutanée avec hématomes faciles,  hyperlaxité articulaire distale, fragilité artérielle spontanée touchant les artères de moyen calibre (artères iliaques et fémorales ; artères rénales et viscérales ; artères carotides et vertébrales). Les signes cliniques sont classés en mineurs ou majeurs en fonction d’une classification établie à Villefranche en 1997 (Beighton P. et al, 1997). Des complications peuvent survenir du fait de la fragilité des tissus, en particulier dissection localisée ou rupture artérielle, perforation colique ou rupture utérine au moment de l’accouchement. La survenue d’une 1ère complication majeure survient le plus souvent à un âge jeune (28 ans en moyenne).

L’histoire naturelle du SEDv est mal connue, en l’absence de données prospectives vraies. A ce jour, les études publiées sont essentiellement transversales et sans nécessairement de confirmation moléculaire du diagnostic. De plus, bien que le céliprolol soit devenu la molécule de référence pour le traitement des patients SEDv après l’étude parisienne ayant montré ses effets bénéfiques (Ong et al Lancet 201), on en connaît pas les effets sur une période prolongée dans une population tout venant de patients atteints de SEDv. Enfin, aucune étude ne s’est encore intéressée au coût médico-économique de cette pathologie rare. L’étude de la cohorte que nous envisageons devrait permettre de regrouper un nombre important de patients souffrant de cette maladie pour mieux connaître de façon prospective:

  • l’histoire naturelle de la maladie et en particulier les liens entre les différents signes majeurs et mineurs du syndrome
  • les relations génotype- pronostic du syndrome
  • les relations phénotypiques intrafamiliales
  • les effets à long terme du Celiprolol seul ou en association avec d’autres molécules
  • le coût médico-économique de la maladie
  • les répercussions de la maladie sur la qualité de vie des patients et leurs activités socio-professionnelles

Plus généralement, ce projet devrait permettre d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients.

Population concernée

Les patients concernés sont ceux (enfants et adultes) souffrant du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire caractérisé sur le plan moléculaire (mutation du gène COL3A1), ayant signé un formulaire de consentement éclairé et suivis dans l’un des centres investigateurs listés en annexe du protocole.

Méthode d’observation ou d’investigation retenue

Il s’agira d’une nationale (dans un premier temps puis européenne ensuite) non-interventionnelle, rétrospective et prospective (Centres de référence/compétence maladies rares). Tout patient répondant aux critères d’inclusion et ne satisfaisant pas aux critères d’exclusion, dûment informé et ayant donné son consentement, pourra être inclus dans l’étude.

Origine et nature des données nominatives recueillies. Justification du recours à celles-ci

 Toutes les données seront collectées sous une forme indirectement nominative comparable à celle utilisée dans le cadre des essais thérapeutiques et conformes aux exigences de la loi « Informatique et Libertés ». Seules les personnes autorisées connaîtront la correspondance entre le numéro attribué au patient et  l’identité du patient.

Les données collectées par le médecin concernent :

  • Les antécédents médico personnels et familiaux
  • Les caractéristiques médicales, biologiques et  compte-rendus d’imagerie ou d’intervention chirurgicale à l’inclusion et tout au long de l’étude
  • L’origine géographique des parents
  • Le type de mutation génétique
  • Le phénotype du patient
  • L’identifiant maladie rare (IdMR)
  • Le niveau d’étude et activité socio-professionnelle
  • Le coût médico-économique de la prise en charge des malades

Les patients auront à compléter des questionnaires de qualité de vie (questionnaire généraliste SF-36, échelle d’anxiété d’Hamilton) lors de la visite d’inclusion puis tous les six mois jusqu’à la fin de l’étude.

Le type de mutation génétique est collecté dans le but de 1) s’assurer que tous les patients inclus dans l’étude sont porteur d’une mutation du gène COL3A1, 2) rechercher l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques et les caractéristiques cliniques du malade.

La collecte de l’origine géographique des parents permettra de rechercher l’existence d’effets fondateurs de certaines variations génétiques.

Les données concernant le niveau d’étude et l’activité socio-professionnelle permettront d’évaluer le retentissement de la maladie sur l’insertion socio-professionnelle.

Le questionnaire Hamilton permettra d’évaluer l’impact psychique de la maladie.

La collecte de données de type médico-économique auprès des patients et/ou des organismes nationaux type SNIIRAM permettra d’évaluer les coûts directs et indirects liés au SEDv.

Mode de circulation des données

Toutes les données médicales concernant les patients inclus dans l’étude seront collectées à partir des informations disponibles dans leur dossier médical et/ou collectées au cours des visites de suivi. Le recueil des données sera effectué par le biais de questionnaires  électroniques (e-CRF) destinés au médecin et au patient. Aucune re-saisie des questionnaires n’est à prévoir pour cette étude.

Les données recueillies contiendront également l’Identifiant Maladies Rares (IdMR) généré par la Banque Nationale de Données Maladies Rares (BNDMR) qui se compose de 20 caractères générés par un algorithme à partir des nom, prénom, date de naissance et sexe, afin de s’inscrire dans le cahier des charges du soin national de la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS). Excepté la collecte de cet IdMR, aucun transfert d’information entre les bases de données RaDiCo et BNDMR n’aura lieu.

Un même e-CRF (électronique – Case Report Form, REDCap), accessible par connexion internet, sera utilisé pour cette étude par tous les centres dans tous les pays participants. Il permet la collecte de données cliniques et de qualité de vie ainsi que leur validation et leur exploitation en temps réel (module complet de monitoring et de data management).

L’e-CRF est en conformité avec les normes et recommandations suivantes: FDA 21 CFR Part 11, Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques Epidémiologiques et l’ICH Q6. Les données saisies par le médecin ou le patient dans la base de données adossée à l’e-CRF sont sécurisées  (l’accès aux serveurs est sécurisé par un identifiant et un mot de passe,  et  les informations sont cryptées et uniques à chaque instant ; divers niveaux d’accès sont proposés selon le rôle dans l’étude). L’e-CRF est conforme aux exigences de la loi « Informatique et Libertés ». Les données sont conservées sur un serveur informatique sécurisé et agrée HADS (Hébergement Agrée Données de Santé). A la fin de l’étude, la base de données sera extraite et importée dans un logiciel d’analyses statistiques (R ou équivalent). Toutes publications ou communications des résultats ne feront état que de données statistiques agrégées strictement anonymes.

Les patients rempliront leurs questionnaires via un accès sécurisé (login et mot de passe) sur le site internet du Centre de Maladies Vasculaires Rares (www.maladies-vasculaires-rares.fr) ou celui de l’association française des syndromes d’Ehlers-Danlos (www.afsed.com). La saisie se fera directement sur une page dédiée de l’e-CRF RaDiCo-SEDVasc. Aucun transfert de données ne sera opéré.

Toutes les données recueillies dans la base e-CRF seront rendues confidentielles et seulement identifiées par un code se composant de l’acronyme de la cohorte suivi d’un numéro spécifique au centre l’ayant inclus et d’un numéro correspondant à son ordre d’inclusion (SEDVasc-aaa-bbbb). Seuls les médecins en charge du suivi des patients conserveront sur site une table de correspondance avec l’identité des patients qu’ils ont inclus.

L’ensemble des systèmes décrits ci-dessus s’exécute dans une architecture virtualisée, redondée et supervisée dans un centre d’hébergement et d’infogérance agréé « données de santé » (HADS) en contrat de prestation avec l’Inserm. Les équipements sont dédiés et séparés.

Pour l’étude médico-économique (évaluation des coûts directs et indirects de la prise en charge de patients vEDS), des informations complémentaires concernant les soins consommés par chaque patient seront extraites de la base de données SNIIRAM (Système National d’Informations Inter Régions d’Assurance Maladie), qui collecte par assuré social toutes les prestations remboursées par un régime obligatoire d’assurance maladie.

Toutes les analyses statistiques seront réalisées par l’Inserm, UMR S 933 – RaDiCo en collaboration avec les investigateurs principaux de la cohorte.

Durée et modalités d’organisation de la recherche

Pour les besoins de l’étude, les périodes d’inclusion et de suivi sont fixées à 2 et 3 ans respectivement. En conséquence, la durée de l’étude, analyse des données incluse, est de 5.5 ans (2 ans d’inclusion,3 ans de suivi, 6 mois pour le data-management et les analyses statistiques). Passés ces délais, les investigateurs pourront continuer à inclure des patients et collecter leurs données dans la base RaDiCo-SEDVasc à titre exploratoire, les données correspondantes ne seront pas analysées pour l’étude principale.

Méthode d’analyse des données

Les points remarquables de l’évolution naturelle de la maladie seront présentés dans une analyse descriptive. Les pourcentages seront calculés pour les données qualitatives, les moyennes et les écarts types seront présentés pour les données quantitatives (risque a = 1% ou 5%).

Des méthodes graphiques, diagrammes en barre, analyse en composante principale seront utilisées pour mettre en image l’évolution de paramètres d’intérêt (symptômes, classification pertinente des scores des mesures de la qualité de vie, etc.) et/ou l’association de paramètres particuliers au cours de l’évolution de la maladie. Une discrétisation des variables quantitatives pourra être nécessaire pour la mise en place des méthodes graphiques. Les analyses seront menées sur la population totale puis sur les sous-groupes prédéterminés et décrits dans le plan d’analyse statistique (par exemple les formes pédiatriques versus les formes adultes de la maladie) et présenté en fonction du temps afin de mettre en exergue leur évolution.

L’analyse multivariée descriptive sera un préambule aux études d’association afin de rechercher des paramètres pronostiques des poussées inflammatoires ainsi que des critères permettant une amélioration du diagnostic et ce aussi bien pour la population totale que pour les sous-groupes.

Des courbes de survie réalisées à l’aide de la méthode Kaplan Meier seront utilisées pour décrire la survenue des événements marquants de la maladie (changement, amélioration, aggravation, dépassement d’un seuil prédéfini, etc.).

Dans le cadre d’analyses exploratoires complémentaires et dans la mesure où ces analyses seraient appropriées, des tests de comparaison des différentes courbes de survie entre différents groupes de patients pourront être effectués à l’aide du test du log Rank pour faire suite aux analyses multivariées descriptives (ACP, ACM, etc.).

Selon les résultats obtenus, on recherchera le model qui explique le mieux l’évolution du paramètre d’intérêt en utilisant la méthode la mieux appropriée (modèle de Cox ou régression logistique, etc.).

Justification du nombre de sujets ou analyse de la puissance

Compte-tenu du contexte (maladie rare), et du peu de données disponibles permettant d’établir des hypothèses statistiques, le calcul de puissance et le nombre de patients « nécessaire » pour cette étude ne peut être calculé. L’ensemble des patients disponibles et acceptant de participer à l’étude sera inclus.

Contenu modifié le 13/09/16